Аутоиммунный гепатит – это прогрессирующее хроническое воспаление печени, протекающее с признаками перипортального или более обширного поражения и наличием аутоантител к печеночным клеткам. Клинические проявления включают астеновегетативные расстройства, желтуху, боли в правом подреберье, кожные сыпи, гепатомегалию и спленомегалию, аменорею у женщин, гинекомастию – у мужчин. Диагностика основывается на серологическом выявлении антинуклеарных антител (ANA), тканевых антител к гладкой мускулатуре (SMA), антител к микросомам печени и почек и др., гипергаммаглобулинемии, увеличения титра IgG, а также данных биопсии печени. Основу лечения составляет иммуносупрессивная терапия глюкокортикостероидами.
Аутоиммунный гепатит
Вопросы этиологии аутоиммунного гепатита изучены недостаточно. Считается, что в основе развития аутоиммунного гепатита лежит сцепленность с определенными антигенами главного комплекса гистосовместимости (HLA человека) — аллелями DR3 или DR4, выявляющаяся у 80-85% пациентов.
Предположительными триггерными факторами, запускающими аутоиммунные реакции у генетически предрасположенных индивидуумов, могут выступать вирусы Эпштейна–Барр, гепатитов (А, В, С), кори, герпеса (HSV-1 и HHV-6), а также некоторые лекарственные препараты (например, интерферон).
Более чем у трети пациентов с аутоиммунным гепатитом выявляются и другие аутоиммунные синдромы – тиреоидит, болезнь Грейвса, синовит, язвенный колит, болезнь Шегрена и др.
Основу патогенеза аутоиммунного гепатита составляет дефицит иммунорегуляции: снижение субпопуляции Т-супрессорных лимфоцитов, что приводит к неуправляемому синтезу В-клетками IgG и разрушению мембран клеток печени – гепатоцитов, появлению характерных сывороточных антител (ANA, SMA, анти-LKM-l).
В зависимости от образующихся антител различают аутоиммунный гепатит I (анти-ANA, анти-SMA позитивный), II (анти-LKM-l позитивный) и III (анти-SLA позитивный) типов. Каждый из выделяемых типов заболевания характеризуется своеобразным серологическим профилем, особенностями течения, откликом на иммуносупрессивную терапию и прогнозом.
- I тип. Протекает с образованием и циркуляцией в крови антинуклеарных антител (ANA) – у 70-80% пациентов; антигладкомышечных антител (SMA) у 50-70% больных; антител к цитоплазме нейтрофилов (pANCA). Аутоиммунный гепатит I типа чаще развивается в возрасте от 10 до 20 лет и после 50 лет. Характеризуется хорошим откликом на иммуносупрессивную терапию, возможностью достижения стойкой ремиссии в 20% случаев даже после отмены кортикостероидов. При отсутствии лечения в течение 3 лет формируется цирроз печени.
- II тип. В крови у 100% пациентов присутствуют антитела к микросомам печени и почек 1-го типа (анти-LKM-l). Данная форма заболевания развивается в 10-15% случаях аутоиммунного гепатита, преимущественно в детском возрасте и характеризуется высокой биохимической активностью. Аутоиммунный гепатит II типа более резистентен к иммуносупрессии; при отмене препаратов часто наступает рецидив; цирроз печени развивается в 2 раза чаще, чем при аутоиммунном гепатите I типа.
- III тип. Образуются антитела к растворимому печеночному и печеночио-панкреатическому антигену (анти-SLA и анти-LP). Довольно часто при этом типе выявляются ASMA, ревматоидный фактор, антимитохондриальные антитела (АМА), антитела к антигенам печеночной мембраны (антиLMA).
К вариантам атипичного аутоиммунного гепатита относят перекрестные синдромы, включающие также признаки первичного билиарного цирроза, первичного склерозирующего холангита, хронического вирусного гепатита.
В большинстве случаев патология манифестирует внезапно и в клинических проявлениях не отличается от острого гепатита. Вначале протекает с выраженной слабостью, отсутствием аппетита, интенсивной желтухой, появлением темной мочи.
Затем в течение нескольких месяцев разворачивается клиника аутоиммунного гепатита. Реже начало заболевания постепенное; в этом случае преобладают астеновегетативные расстройства, недомогание, тяжесть и боли в правом подреберье, незначительная желтуха.
У части пациентов аутоиммунный гепатит начинается с лихорадки и внепеченочных проявлений.
Период развернутых симптомов аутоиммунного гепатита включает выраженную слабость, чувство тяжести и боли в правом подреберье, тошноту, кожный зуд, лимфаденопатию. Для аутоиммунного гепатита характерны непостоянная, усиливающаяся в периоды обострений желтуха, увеличение печени (гепатомегалия) и селезенки (спленомегалия).
У трети женщин при аутоиммунном гепатите развивается аменорея, гирсутизм; у мальчиков может наблюдаться гинекомастия. Типичны кожные реакции: капиллярит, пальмарная и волчаночноподобная эритема, пурпура, акне, телеангиэктазии на коже лица, шеи и рук.
В периоды обострений аутоиммунного гепатита могу наблюдаться явления преходящего асцита.
К системным проявлениям аутоиммунного гепатита относится рецидивирующий мигрирующий полиартрит, затрагивающий крупные суставы, но не приводящий к их деформации.
Достаточно часто аутоиммунный гепатит протекает в сочетании с язвенным колитом, миокардитом, плевритом, перикардитом, гломерулонефритом, тиреоидитом, витилиго, инсулинозависимым сахарным диабетом, иридоциклитом, синдромом Шегрена, синдромом Кушинга, фиброзирующим альвеолитом, гемолитической анемией.
Аутоиммунный гепатит диагностируется в ходе консультации гепатолога или гастроэнтеролога. Критериями патологии служат серологические, биохимические и гистологические маркеры. Согласно международным критериям, об аутоиммунном гепатите можно говорить в случае, если:
- в анамнезе отсутствуют гемотрансфузии, прием гепатотоксичных препаратов, злоупотребление алкоголем;
- в крови не обнаруживаются маркеры активной вирусной инфекции (гепатитов А, В, С и др.);
- уровень γ-глобулинов и IgG превышает нормальные показатели в 1,5 и более раза;
- значительно повышена активность АсТ, АлТ;
- титры антител (SMA, ANA и LKM-1) для взрослых выше 1:80; для детей выше 1: 20.
Биопсия печени с морфологическим исследованием образца тканей позволяет выявить картину хронического гепатита с признаками выраженной активности.
Гистологическими признаками аутоиммунного гепатита служат мостовидные или ступенчатые некрозы паренхимы, лимфоидная инфильтрация с обилием плазматических клеток. Инструментальные исследования (УЗИ печени, МРТ печени и др.
) при аутоиммунном гепатите не имеют самостоятельного диагностического значения.
Патогенетическая терапия заболевания заключается в проведении иммуносупрессивной терапии глюкокортикостероидами. Такой подход позволяет снизить активность патологических процессов в печени: повысить активность Т-супрессоров, уменьшить интенсивность аутоиммунных реакций, разрушающих гепатоциты.
Обычно иммуносупрессивная терапия при аутоиммунном гепатите проводится преднизолоном или метилпреднизолоном в начальной суточной дозе 60 мг (1-ю неделю), 40 мг (2-ю неделю), 30 мг (3-4-ю недели) со снижением до 20 мг в качестве поддерживающей дозы.
Уменьшение суточной дозировки проводят медленно, учитывая активность клинического течения и уровень сывороточных маркеров. Поддерживающую дозу пациент должен принимать до полной нормализации клинико-лабораторных и гистологических показателей.
Лечение аутоиммунного гепатита может продолжаться от 6 месяцев до 2-х лет, а иногда и на протяжении всей жизни.
При неэффективности монотерапии возможно введение в схему лечения аутоиммунного гепатита азатиоприна, хлорохина, циклоспорина. В случае неэффективности иммуносупрессивного лечения аутоиммунного гепатита в течение 4-х лет, множественных рецидивах, побочных эффектах терапии ставится вопрос и трансплантации печени.
При отсутствии лечения аутоиммунного гепатита заболевание неуклонно прогрессирует; спонтанные ремиссии не наступают. Исходом аутоиммунного гепатита служит цирроз печени и печеночная недостаточность; 5-летняя выживаемость не превышает 50%.
С помощью своевременной и четко проводимой терапии удается достичь ремиссии у большинства пациентов; при этом выживаемость в течение 20 лет составляет более 80%.
Трансплантация печени дает результаты, сопоставимые с лекарственно достигнутой ремиссией, 5-летний прогноз благоприятен у 90% пациентов.
При аутоиммунном гепатите возможна лишь вторичная профилактика, включающая регулярное наблюдение гастроэнтеролога (гепатолога), контроль активности печеночных ферментов, содержания γ-глобулинов, аутоантител для своевременного усиления или возобновления терапии. Пациентам с аутоиммунным гепатитом рекомендуется щадящий режим с ограничением эмоциональных и физических нагрузок, соблюдение диеты, отвод от профилактической вакцинации, ограничение приема лекарственных препаратов.
Гепатит аутоиммунный. Воспаление печени, которое провоцирует иммунитет. Методы диагностики и лечения
Аутоиммунный гепатит — это хроническое воспаление печени, вызванное иммунной реакцией на ее ткани и приводящее к постепенному разрушению структуры органа. Болезнь нередко протекает бессимптомно, но возможно и молниеносное течение со стремительным развитием печеночной недостаточности. Чаще всего периоды обострений чередуются со спонтанными ремиссиями.
Заболевание встречается нечасто: на всю Россию насчитывается около 20 тысяч пациентов1. Женщины болеют в 12 раз чаще мужчин2. Болезнь может возникнуть в любом возрасте, но в целом отмечают два возрастных пика заболеваемости: 15–24 и 45–55 лет.
Классификация аутоиммунного гепатита
Аутоиммунный гепатит классифицируют по типу антител к тканям печени (аутоантител), циркулирующих в крови:
- I тип. Преобладают антитела против белков ядер клеток (антинуклеарные) и/или антитела против белков гладкомышечных клеток. При этом виде аутоиммунного гепатита организм быстро и хорошо реагирует на лечение, примерно у 20% пациентов ремиссия продолжается и после завершения терапии. Без лечения цирроз печени развивается в среднем за три года.
- II тип. Довольно редкий, выявляется примерно у 15% пациентов. Обнаруживаются антитела к фрагментам мембран внутриклеточных структур (микросомам) печени и почек. Плохо поддается лечению, без терапии приводит к циррозу примерно в два раза быстрее, чем I тип.
- III тип. В крови циркулируют антитела к белку под названием растворимый антиген печени, он находится внутри гепатоцитов. Некоторые специалисты считают его разновидностью I типа аутоиммунного гепатита, течение этой болезни и ее особенности недостаточно изучены.
Причины аутоиммунного гепатита
Аутоиммунное воспаление может спровоцировать вирус
Врачи до сих пор не нашли точного ответа, почему именно возникает это заболевание. Довольно четко прослеживается наследственная предрасположенность: известно пять различных видов мутаций в системе генов, отвечающих за иммунный ответ.
Кроме того, известно, что аутоиммунный гепатит нередко сочетается с другими хроническими воспалительными заболеваниями, вызванными неадекватной реакцией иммунитета: аутоиммунным тиреоидитом, хроническим язвенным колитом, гломерулонефритом и другими.
Однако наличие наследственной предрасположенности еще не означает, что заболевание непременно разовьется. Скорее всего, для начала аутоиммунной реакции необходимы «запускающие» триггеры. Ими могут стать:
- вирусные инфекции (простой герпес, корь, гепатит, цитомегаловирус, вирус Эпштейна-Барр и др.);
- воздействие некоторых лекарств (миноциклин, диклофенак, метилдопа, инфликсимаб, этанерсепт).
При неудачном сочетании генетической предрасположенности и внешних факторов в организме уменьшается количество клеток, тормозящих иммунный ответ (Т-супрессоров). Иммунитет становится чрезмерно активным, начинает воспринимать ткани печени как чужеродные и, стремясь избавиться от «агрессора», вырабатывает антитела. Они соединяются с белками печени и разрушают её клетки.
Симптомы аутоиммунного гепатита
Примерно в четверти случаев аутоиммунный гепатит протекает бессимптомно. Повышение АСТ и АЛТ (ферментов печени) в крови обнаруживают случайно во время биохимического исследования, выполненного по другому поводу.
Заболевание может начаться по типу острого гепатита: внезапная слабость, высокая температура, желтуха, боль в области печени, темная моча.
Нередко первым проявлением болезни становится развернутая картина цирроза печени: истощение, скопление жидкости в брюшной полости, периферические отеки, расширение подкожных вен живота и т. д.
Чаще же всего при аутоиммунном гепатите обнаруживается совокупность печеночных и внепеченочных проявлений.
«Печеночные» симптомы довольно типичны для любого поражения этого органа:
- слабость;
- сонливость;
- анорексия (потеря аппетита);
- тошнота;
- боль в правом подреберье;
- желтуха;
- кожный зуд.
Кроме этого, возможны и внепеченочные проявления:
- беспричинная температура;
- кожный васкулит;
- боли в суставах и/или мышцах;
- увеличение лимфатических узлов;
- плеврит;
- перикардит;
- миокардит.
Эти симптомы нередко гораздо интенсивнее, чем проявления со стороны печени, что вводит в заблуждение и самого пациента (который обращается не к гепатологу, а к другим специалистам), и врачей. Отсюда диагностические ошибки.
Диагностика аутоиммунного гепатита
Прежде всего, врач должен исключить другие причины воспаления печеночной ткани: вирусные, токсические, алкогольные гепатиты.
УЗИ и другие методы визуализации печени могут продемонстрировать изменения структуры органа, но они не дают представления о причинах повреждения. Поэтому необходима комплексная диагностика, чтобы исключить возможные злокачественные патологии.
Гораздо более показательным является биохимическое и иммунологическое исследования крови:
- высокий уровень белка в плазме крови;
- повышен уровень сывороточных гамма-глобулинов, IgG;
- повышены уровни АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ;
- в крови выявляются антинуклеарные антитела (ANA), антитела к микросомам печени и почек (анти-LKM-l) или антитела к растворимому печеночному антигену (анти-LKM-l);
- увеличена СОЭ.
Наиболее показательно в диагностическом отношении гистологическое исследование печени – биопсия. Для этого под контролем УЗИ специальной иглой у пациента забирают некоторое количество печеночной ткани и изучают ее под микроскопом.
Лечение аутоиммунного гепатита
Поскольку в основе болезни — воспаление, вызванное чрезмерной активностью иммунитета, базисная терапия аутоиммунного гепатита включает препараты, одновременно подавляющие и воспаление, и иммунитет. Как правило, лечение начинают с глюкокортикоидов, при их недостаточной эффективности к схеме лечения добавляют цитостатики.
Курс терапии длительный, минимальный срок непрерывного приема лекарств — 2 года. После нормализации лабораторных показателей проводят биопсию печени, и, если она подтверждает прекращение воспалительного процесса, препараты отменяют. Но пациент должен оставаться под врачебным наблюдением и регулярно сдавать анализы крови, чтобы вовремя выявить возможный рецидив.
В случае рецидива терапию возобновляют.
Для поддержания функции органа в составе комплексного лечения рекомендованы препараты на основе урсодезоксихолевой кислоты (урсосан).
Она способствует стабилизации мембран гепатоцитов, защищает клетки печени и помогает им восстановится, уменьшает активность воспаления, замедляет развитие фиброза печени.
Кроме того, УДХК нормализует желчеотток (при любом нарушении работы печени ухудшается качество желчи) и снижает уровень холестерина в организме.
При неуклонном прогрессировании заболевания, развитии цирроза и печеночной недостаточности может быть рекомендована трансплантация печени. Правда, рецидив аутоиммунного гепатита возможен и после пересадки органа.
Прогноз и профилактика
Прогноз у заболевания серьезный. У 30–65% пациентов уже при первичном обследовании обнаруживают цирроз печени. Без лечения пятилетняя выживаемость составляет 50%, десятилетняя — 10%. Однако при адекватно подобранной терапии и выполнении рекомендаций врача прогноз значительно улучшается. На фоне лечения десятилетняя выживаемость больных достигает 93%.
Профилактики аутоиммунного гепатита не существует.
Примечание:
1 Клинические рекомендации по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита. Российская гастроэнтерологическая ассоциация. М. 2013.
2 В.В. Сквoрцoв, А.Н. Гoрбaч. Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение. Эффективная фармакотерапия, 2018.
Аутоиммунный гепатит: диагностика и лечение
Аутоиммунный гепатит представляет собой хроническое воспалительное заболевание печени, характеризующееся наличием типичных аутоантител, повышением уровня гамма-глобулинов и хорошим ответом на иммуносупрессивную терапию. Приведены клaссификaция, сoвременнaя диaгнoстикa и oснoвные нaпрaвления в лечении аутоиммунного гепатита.
Балльная система диагностики АИГ
Первое описание аутоиммунного гепатита (АИГ) принадлежит шведскому врачу Яну Вальденстрему (1950). В 1956 г. Дж.
Маккей впервые предложил термин «люпоидный гепатит», так как при этом заболевании у больных в крови нередко определялись волчаночные клетки. Только в 1993 г.
Международной группой по изучению болезней печени был предложен термин «аутоиммунный гепатит», а также сформулированы критерии установления диагноза [1, 2].
До сих пор окончательно не установлена непосредственная причина возникновения и развития этого заболевания. Поэтому понятие «аутоиммунный» отражает не этиологию, а патогенез болезни. Считается, что ключевая роль в патогенезе АИГ принадлежит нарушению иммунорегуляции [3].
Эпидемиология
Хотя аутоиммунный гепатит является редким заболеванием, среди всех аутоиммунных заболеваний печени он считается наиболее хорошо изученным. Частота АИГ в европейских странах составляет 0,1–1,9 на 100 тыс. населения в год, а распространенность колеблется от 2,2 до 17 случаев на 100 тыс. населения.
Частота аутоиммунного гепатита в Японии намного ниже, чем в Европе, и составляет всего лишь 0,01–0,08 на 100 тыс. населения в год [4]. По данным клинических рекомендаций по диагностике и лечению аутоиммунного гепатита, в РФ количество этих пациентов, по приблизительным подсчетам, составляет 10–20 тыс.
[5].
Болеют преимущественно женщины (соотношение мужчин и женщин 1:12). Заболевание чаще развивается в возрасте от 15 до 24 лет, второй пик заболеваемости отмечается в возрастной период от 45 до 55 лет. На долю АИГ приходится 2–6% всех трансплантаций печени [4, 5].
Этиология и патогенез
Пусковой фактор АИГ до сих пор окончательно не установлен. В качестве возможных этиологических факторов обсуждается роль вирусной инфекции (вирусов гепатита А, B, D и С, Е, вируса простого герпеса 1-го типа, кори, вируса Эпштейна – Барр (ЕВV), ВИЧ, ретровирусов), реактивных метаболитов лекарственных препаратов, экзогенных веществ, наследственной предрасположенности [4].
Для АИГ характерна тесная связь с рядом антигенов главного комплекса гистосовместимости (MHC; HLA у человека), участвующих в иммунорегуляторных процессах. C предрасположенностью к АИГ ассоциированы все аллели HLA DR3.
Так, у лиц, гомозиготных по DR3*0101, относительный риск заболеваемости АИГ 1-го типа составляет от 4,2 до 14,7%. Аллели А1, В8 и DR3 часто наследуются вместе вследствие неравновесного сцепления.
Для HLA DR3-позитивных больных характерны ранний дебют и агрессивное течение заболевания, а также частые рецидивы при снижении дозы или отмене кортикостероидов [4, 6].
Другим часто встречающимся при АИГ антигеном оказывается HLA DR4, более распространенный в Японии и странах Юго-Восточной Азии [4].
Роль вирусов гепатита и других гепатотропных вирусов как триггерных факторов в развитии АИГ заключается в следующем:
- вирусы могут индуцировать аутоиммунитет посредством высвобождения цитокинов, которые активируют аутореактивные Т-клетки и модифицируют процессинг и презентацию собственного антигена;
- вирусы могут активировать аутореактивные Т-клетки путем молекулярной мимикрии (сходство структур нормальных белков и белков вируса) собственных антигенов или путем суперантигенной стимуляции значительной части Т-клеток, которые включают аутореактивные иммуноциты.
У ряда больных АИГ (4%) имеются серологические маркеры НВV-инфекции.
Реактивные метаболиты лекарственных средств могут инициировать иммунопатологические реакции.
Установлено, что биохимические, иммуносерологические и гистологические изменения печени, неотличимые от таковых при спорадическом АИГ, могут вызвать оксифенизатин, метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, диклофенак, пемолин, пропилтиоурацил, тиэниловая кислота (АИГ 2-го типа).
Другие препараты (сульфаниламиды, изониазид) могут индуцировать гистологические изменения печени, наблюдаемые при АИГ, которые не сопровождаются характерными иммуносерологическими признаками [7, 8].
Современные представления о патогенезе АИГ предусматривают взаимодействие факторов окружающей среды, нарушения механизмов иммунной толерантности и генетической предрасположенности. Это взаимодействие индуцирует Т-клеточные иммунные реакции против антигенов гепатоцитов, что ведет к развитию прогрессирующих некровоспалительных и фибротических изменений в печени [4].
Классификация
Выделяют три типа АИГ соответственно профилям выявляемых аутоантител:
- АИГ типа 1, характеризующийся циркуляцией антинуклеарных (ANA) аутоантител у 70–80% больных и/или антигладкомышечных аутоантител (SMA) – у 50–70%, нередко в сочетании с антинейтрофильными цитоплазматическими антителами р-типа (p-ANCA). Может развиваться в любом возрасте, однако типичны характерные возрастные пики (10–20 лет и постменопаузальный период). У 43% пациентов в отсутствие патогенетического лечения цирроз формируется в течение трех лет. У большинства больных этой группы отмечается хороший ответ на кортикостероидную терапию, при этом у 20% сохраняется стойкая ремиссия после отмены иммуносупрессоров [1, 4];
- АИГ типа 2 с антителами к микросомам печени и почек I типа (анти-LKM-l), определяемыми у 100% больных, иногда в сочетании с анти-LКМ-3 и антителами к печеночно-цитозольному антигену (анти-LC-l). Данный тип АИГ наблюдается существенно реже (10–15% больных) и преимущественно у детей. Течение заболевания характеризуется более высокой биохимической и гистологической активностью. Цирроз за трехлетний период формируется в два раза чаще, чем при АИГ типа 1, что определяет худший прогноз. Тип 2 более резистентен к медикаментозной иммуносупрессии, а отмена препаратов обычно ведет к рецидиву заболевания [1, 4];
- АИГ типа 3 с антителами к растворимому печеночному антигену (анти-SLA) и печеночно-панкреатическому антигену (анти-LP). Последний тип выделяется не всеми авторами; многими он рассматривается как подтип АИГ-1, учитывая одинаковое клиническое течение и частое (до 74%) выявление соответствующих серологических маркеров (ANA и SMA). Клинические характеристики данного типа гепатита недостаточно изучены [4].
Клиника
Хронический АИГ может в течение нескольких месяцев или лет оставаться бессимптомным до того момента, когда проявится желтуха и можно будет поставить точный диагноз. Выделяют два варианта начала заболевания [3]:
- заболевание начинается как острый вирусный гепатит: появляется слабость, отсутствует аппетит, моча темнеет, возникает желтуха с выраженной гипербилирубинемией, а также высоким уровнем аминотрансфераз в крови;
- второй вариант начала АИГ характеризуется преобладанием внепеченочных проявлений и повышением температуры, что приводит к неверному диагнозу системной красной волчанки, сепсиса, ревматизма или ревматоидного артрита.
АИГ наиболее часто проявляется неспецифическими симптомами и характеризуется широким спектром клинических проявлений: от бессимптомного до тяжелого, иногда фульминантного гепатита с наличием или отсутствием внепеченочных признаков [4].
Ведущими клиническими признаками АИГ служат необратимый характер течения процесса (самопрогрессирование), уплотнение печени, неровность ее поверхности (бугристость), наличие факторов риска (вирусный гепатит, реципиенты крови, оперативные вмешательства, злоупотребление алкоголем, вирусоносительство НВs-антигена), поздняя симптоматика цирроза печени (телеангиэктазии, сосудистые звездочки, пальмарная эритема, исчерченность ногтей, «барабанные палочки», геморрагический диатез, темно-серый цвет кожных покровов, эндокринопатии). Для хронического АИГ характерно прогредиентное непрерывное или часто рецидивирующее течение в течение ряда лет с короткими светлыми промежутками продолжительностью до месяца. Обострения проявляются повторными эпизодами невыраженной желтухи, увеличением печени и/или неспецифическими синдромами, такими как: гепатомегалия – характеризуется постоянством, печень выступает на 5–7 см из-под реберной дуги, уплотнена, край заострен, болезненная при пальпации;
- спленомегалия – находится в прямой зависимости от степени активности гепатита;
- активность гепатита – проявляется степенью выраженности синдрома цитолиза – повышением активности трансаминаз (аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ)) в 5–10 раз, монофосфатальдолазы, лактатдегидрогеназы;
- синдром холестаза – желтуха, кожный зуд, гипербилирубинемия, гиперхолестеринемия, повышение щелочной фосфатазы (ЩФ) сыворотки крови;
- астеновегетативный синдром – слабость, утомляемость, снижение работоспособности, нервозность, ипохондрия, похудение;
- болевой синдром – постоянные, ноющие боли, усиливающиеся после физической нагрузки, или чувство тяжести и переполнения в области правого подреберья;
- диспепсический синдром;
- синдром малой печеночной недостаточности – сонливость, кровоточивость;
- синдром внепеченочных проявлений – артралгии, миалгии, повышение температуры, увеличение лимфоузлов, аменорея, снижение либидо, гинекомастия, сосудистые звездочки, «печеночные ладони», синдром Шегрена, сухость кожных покровов, серозиты, плевриты, вторичный гиперальдостеронизм, гидроперикард, сухой перикардит, экссудативный плеврит, «печеночный диабет», интерстициальный нефрит [4, 8, 9].
Диагностика
Диагноз АИГ устанавливается при отсутствии в анамнезе гемотрансфузий, приема гепатотоксических медикаментов, злоупотребления алкоголем, при уровнях гамма-глобулинов и иммуноглобулина (Ig) G, более чем в 1,5 раза превышающих нормальные значения, при титрах ANA, SMA, LKM выше 1:88 для взрослых. Значительно и в большей степени повышается активность АЛТ, АСТ, гамма-глобулинов, IgG по сравнению с ЩФ и гамма-глутамилтранспептидазой на фоне характерных для заболевания аллелей HLA B8 и DR3 у большинства больных (80%).
Диагноз АИГ может быть установлен только после исключения более распространенных заболеваний печени.
Вместе с тем в клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации указано, что АИГ следует включать в круг дифференциального диагноза в случаях любого гепатита неуточненной этиологии, а также известной этиологии при атипичном течении, принимая во внимание возможность развития перекрестных синдромов [2, 4, 7, 10].
Международной группой по изучению АИГ предложена балльная система диагностики данного заболевания (таблица) [7, 11].
Методы визуальной диагностики, такие как ультрасонография, компьютерная и магнитно-резонансная томография, не играют существенной роли в диагностике АИГ. Однако они позволяют исключить злокачественные опухоли печени (правда, редко встречающиеся у больных АИГ) и установить, прогрессирует ли аутоиммунный гепатит (с исходом в цирроз печени) [5, 11].
Пункционная биопсия печени и гистологические исследования
Морфологическое исследование ткани печени не обязательно для подтверждения диагноза, но дает значимую дополнительную информацию. Характерными (но не патогномоничными) гистологическими признаками служат инфильтрация портальных и перипортальных зон Т-лимфоцитами и плазматическими клетками, перипортальный гепатит со ступенчатыми или мостовидными некрозами.
Приблизительно в 1/3 случаев воспалительные изменения затрагивают желчные протоки [4, 8]. В большинстве случаев это приводит к нарушению дольковой структуры печени, избыточному фиброгенезу и формированию цирроза печени. Цирроз обычно имеет черты макронодулярного и формируется на фоне незатухающей активности патологического процесса.
Изменения гепатоцитов представлены гидропической, реже жировой дистрофией [4, 11].
Дифференциальный диагноз
Следует помнить, что для вирусных гепатитов также характерен аутоиммунный компонент, поэтому очень важно дифференцировать истинный АИГ и вирус-ассоциированную аутоиммунную реакцию при вирусном гепатите [1].
С этой целью исследуют серологические маркеры гепатотропных вирусов: HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM, HBV ДНК, анти-HCV, HCV РНК, нуклеиновые кислоты вируса Эпштейна – Барр и цитомегаловируса.
Необходимо отметить, что исследование антител к вирусу гепатита С должно осуществляться с помощью иммуноферментного анализа как минимум второго поколения, желательно с последующим подтверждением результатов рекомбинантным иммуноблоттингом.
Данное требование обусловлено высокой вероятностью получения ложноположительного результата анализа на анти-HCV при применении иммуноферментной системы первого поколения, особенно у больных с выраженной гипергаммаглобулинемией [7, 9, 10].
Разграничение вирусного гепатита с продукцией аутоантител и истинного АИГ важно по причине принципиально разных подходов к терапии: назначение противовирусных препаратов в первом случае и иммуносупрессоров – во втором [8].
Лечение
Традиционно для лечения АИГ в течение уже многих десятилетий используются глюкокортикостероиды (ГКС) в виде монотерапии или их сочетание с цитостатиками – азатиоприном, 6-меркаптопурином в течение длительного времени, а при необходимости и пожизненно. При применении противовоспалительной иммуносупрессивной терапии как минимум в 70–75% случаев удается достичь биохимической ремиссии заболевания. Золотым стандартом лечения была признана комбинация преднизолона и азатиоприна [4, 8, 9].
При монотерапии преднизолоном в течение первой недели назначают дозу 60 мг/сут, впоследствии ее снижают на 10 мг в неделю до достижения 30 мг/сут. Затем снижение проводится более плавно – на 5 мг в неделю.
Таким образом, приблизительно к шестой неделе доза составляет 8–10 мг/сут.
Применение подобной схемы лечения сопряжено с развитием таких серьезных побочных явлений, как остеопороз, сахарный диабет, катаракта, артериальная гипертензия, инфекционные осложнения, изменение телосложения по кушингоидному типу, акне, ожирение [4, 9].
Недостаточная эффективность преднизолона или тяжелые побочные эффекты при его назначении служат основанием для подключения к терапии азатиоприна.
Комбинация преднизолона с азатиоприном может уменьшить побочные эффекты (при этом требуется небольшая доза преднизолона).
Лучше назначить 10 мг/сут преднизолона в сочетании с 50 мг/сут азатиоприна, чем один преднизолон, но в большей дозе [2, 5, 8].
При положительном ответе на лечение иммуносупрессоры могут быть отменены через один-два года при отсутствии воспалительных изменений в печеночном биоптате.
К сожалению, 20% пациентов с АИГ невосприимчивы к перечисленным препаратам или плохо их переносят, 10% вынуждены прекратить лечение в связи с развитием серьезных побочных эффектов. Поэтому в последнее время клиницистов все чаще привлекает возможность использования препаратов, обладающих высокой ГКС-активностью и не дающих системных побочных эффектов [8].
Один из них – будесонид (Буденофальк) – единственный в России топический синтетический ГКС второго поколения в форме для перорального применения. Очень высокая аффинность будесонида к стероидным рецепторам (в 60 раз выше, чем у преднизолона) обеспечивает препарату более высокую эффективность, чем у системных ГКС [3, 8].
В настоящее время приоритет в лечении АИГ принадлежит урсодезоксихолевой кислоте, которая оказывает цитопротективное, иммуномодулирующее, антихолестатическое и антифибротическое действие, особенно при выраженном холестазе, в дозе 15–20 мг/кг/сут. Применяется в качестве монотерапии или в комплексе с преднизолоном или буденофальком и азатиоприном, что позволяет снизить дозы и уменьшить побочные эффекты этих препаратов [2, 3, 5].
При достижении стабилизации активности заболевания в качестве поддерживающей терапии возможно назначение гепатопротекторов-антиоксидантов, содержащих силимарин (Легалон), вместе с комплексом витаминов группы В [6, 8].
Прогноз
Прогноз при аутоиммунном гепатите зависит от своевременности постановки диагноза. Факторами риска неблагоприятного течения являются поздняя диагностика, высокая активность воспаления, позднее начало лечения, молодой возраст, а также генотип HLA DR3. Прогноз существенно улучшился после внедрения в клиническую практику иммуносупрессивной терапии [5].
Нелеченый аутоиммунный гепатит имеет плохой прогноз: пятилетняя выживаемость составляет 5%, десятилетняя – 10%. При лечении АИГ современными методами 20-летняя выживаемость превышает 80%, при развитии декомпенсированного цирроза печени она снижается до 10%. Трансплантация печени дает хороший результат [3].
Несмотря на достижения современной гепатологии, АИГ остается сложной диагностической и лечебной проблемой внутренней медицины [2, 3, 5].
- КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: аутоиммунный гепатит, люпоидный гепатит, кортикостероиды, преднизолон, азатиоприн, будесонид
Аутоиммунный гепатит — Диагностика
Некоторые типы аутоиммунного гепатита не имеют чётко установленной причины, другие связаны с известными агентами, такими как тиениловая кислота (диуретик), или с заболеваниями, например с гепатитом С и D.
В целом при аутоиммунном гепатите неизвестной этиологии наблюдается более яркая клиническая картина, для него характерна более высокие активность сывороточных трансаминаз и уровень у-глобулина; гистологические изменения ткани печени свидетельствуют о более высокой активности, нежели в случаях с известной этиологией, а ответ на терапию кортикостероидами лучше.
[10], [11], [12], [13], [14], [15], [16], [17], [18]
Аутоиммунный хронический гепатит типа I
Аутоиммунный хронический гепатит типа I (ранее называемый люпоидным) ассоциирован с высокими титрами циркулирующих антител к ДНК и гладкой мускулатуре (актину).
[19], [20], [21], [22], [23], [24], [25]
Аутоиммунный хронический гепатит типа II
Тип II аутоиммунного хронического гепатита связан с аутоантителами LKM I. Он подразделяется на подтипы IIа и IIb.
[26], [27], [28], [29], [30], [31]
Аутоиммунный хронический гепатит типа IIa
Антитела LKM I обнаруживаются в высоких титрах. Этот тип связан с тяжёлой формой хронического гепатита. Другие аутоантитела обычно отсутствуют. Заболевание в большей степени поражает девочек и может сочетаться с диабетом 1 типа, витилиго и тиреоидитом. У детей заболевание может быть фульминантным. При лечении кортикостероидами получен хороший ответ.
- Основной антиген — цитохром, принадлежащий к подгруппе P450-2D6.
- При аутоиммунном хроническом гепатите типа IIа могут быть найдены антитела к растворимому печёночному антигену, однако это не даёт оснований выделить особую группу больных с аутоиммунным гепатитом.
- [32], [33], [34], [35], [36]
Аутоиммунный хронический гепатит типа IIb
Антитела LKM I также обнаруживаются у некоторых больных с хронической HCV-инфекцией. Это может быть связано с общностью антигенов (молекулярная мимикрия).
Однако более детальный анализ микросомальных белков показал, что аутоантитела LKM I у больных гепатитом С были направлены против антигенных участков белков Р450-11D6, отличающихся от таковых при аутоиммунном гепатите у LKM-положительных больных.
Тиениловая кислота. Другой вариант LKM (II), выявляемый с помощью иммунофлюоресценции, обнаруживается у больных гепатитом, вызванным запрещённым в настоящее время для клинического использования диуретиком тиениловой кислотой, который самостоятельно разрешается.
[37], [38], [39]
Хронический гепатит D
Некоторые больные с хронической инфекцией, обусловленной HDV, имеют циркулирующие аутоантитела LKM HI. Микросомальной мишенью является уридиндифосфатглутамилтрансфераза, которая играет важную роль в элиминации токсичных веществ. Влияние этих аутоантител на прогрессирование заболевания не уточнено.
[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50]
Первичный билиарный цирроз и иммунная холангиопатия
Эти холестатические синдромы имеют свои маркёры, которые в случае первичного билиарного цирроза представлены сывороточными митохондриальными антителами, а при иммунной холангиопатии — антителами к ДНК и актину.
Хронический аутоиммунный гепатит (тип I)
В 1950 г. Вальденстрем описал хронический гепатит, возникающий преимущественно у молодых людей, особенно у женщин. С этого момента синдрому давались различные названия, которые, однако, оказались неудачными.
Чтобы не основываться на каком-нибудь одном из факторов (этиология, пол, возраст, морфологические изменения), которые к тому же не отличаются постоянством, предпочтение было отдано термину «хронический аутоиммунный гепатит».
Частота использования этого термина уменьшается, что может быть связано с более эффективным выявлением других причин хронического гепатита, например приёма лекарств, гепатита В или С.
[51], [52], [53], [54], [55]
Дифференциальная диагностика аутоиммунного гепатита
Для уточнения вопроса о наличии цирроза может потребоваться пункционная биопсия печени.
Дифференцирование с хроническим гепатитом В осуществляется посредством определения маркёров гепатита В.
У нелеченых больных с хроническим гепатитом и антителами к HCV могут обнаруживаться циркулирующие тканевые аутоантитела.
Некоторые тесты первого поколения дают ложноположительные результаты в связи с высоким уровнем сывороточных глобулинов, однако иногда даже тесты второго поколения показывают положительный результат.
У больных с хронической HCV-инфекцией могут быть циркулирующие антитела LKM II .
Разграничение с болезнью Вильсона жизненно важно. Существенное значение имеет семейный анамнез печёночного заболевания. В дебюте болезни Вильсона часто наблюдаются гемолиз и асцит.
Желательно исследование роговицы с помощью щелевой лампы с целью обнаружения кольца Кайзера-Флейшера. Это следует делать у всех больных в возрасте до 30 лет с хроническим гепатитом.
Сниженное содержание меди и церулоплазмина в сыворотке и повышенная концентрация меди в моче подтверждают диагноз. Содержание меди в печени повышено.
Следует исключить лекарственную природу заболевания (приём нитрофурантоина, метилдофы или изониазида).
Хронический гепатит может сочетаться с неспецифическим язвенным колитом. Такое сочетание следует дифференцировать со склерозирующим холангитом, при котором обычно повышается активность щелочной фосфатазы и отсутствуют сывороточные антитела к гладкой мускулатуре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография имеет диагностическое значение.
Алкогольная болезнь печени. Для диагностики важное значение имеют анамнез, наличие стигм хронического алкоголизма и большой болезненной печени. Гистологическое исследование выявляет жировую печень (редко сочетается с хроническим гепатитом), алкогольный гиалин (тельца Мэллори), очаговую инфильтрацию полиморфноядерными лейкоцитами и максимальное поражение зоны 3.
Гемохроматоз следует исключить посредством определения сывороточного железа .
[56], [57], [58], [59], [60], [61], [62], [63], [64], [65], [66]